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Location:ホーム実験手法別製品・技術情報BIA(生物物理学的相互作用解析)

Biacore 文献情報
低分子医薬品

  • 測定技術/探索・最適化 1990年代後半から始まったSPRを用いた低分子医薬品の測定ですが、現在ターゲットバリデーションからスクリーニング、MOAの理解、リード最適化など幅広い分野で様々な手法とともに、より確かなデータを迅速に取得するための基盤技術として日常的に使われるようになりました。近年においてはFBDDにおいて、NMRやX-ray構造解析と共に主要技術となっています。このような低分子創薬におけるBiacoreの主な活用方法をまとめました。

    詳細は以下アプリノート:
    Biacore™ systems in small molecule drug discovery(PDF)から
  • 探索・最適化 アストラゼネカ社は2000年代初頭からHTSに並行してNMR、SPRやITCなどのBiophysics測定技術を使用してきました。最初は、HTSのトラブルシューティング的な位置づけだったが、近年はプロジェクトの初期から積極的に使うようになっているようです。20のin-houseのプロジェクトをレトロスペクティブに検証した結果、BiophysicsはHTSの測定系やアウトプットの確実性を高めた結果、コストダウンに貢献していると報告されています。

    参考文献:
    Folmer, R. H. (2016)."Integrating biophysics with HTS-driven drug discovery projects."
    Drug Discovery Today 21(3), 491–8
  • 探索・最適化 Phase Ⅰまで入った医薬品候補化合物がFDA承認されるのはわずか10%。このような消耗戦を解決するカギの一つとしてkineticsがあるのではないかと多くの研究者が考えていますが、系統だった理論が十分に確立されているとは未だ言えません。この問題に向かってK4DD(Kinetics For Drug Discovery)と呼ばれるヨーロッパのコンソーシアムが2012年から5か年計画で取り組んでいます。

    参考文献:
    Sukkar, E. (2014)."Bound to work better: binding kinetics can be used to better inform the design and development of drugs."
    Pharm J
  • 探索・最適化 Epizyme社CSOのDr. Copelandは、GSK社時代からKinetics、特にResidence time(医薬品が標的分子に結合後保持され続ける時間)とそこに含まれるリード最適化における意義に関して多くの論文や講演をご発表されています。
    Nature Reviews Drug Discovery 5, 730-739 (September 2006)
    上記論文から10年を経た2016年にさらにご講演やレビューをご発表されています。その中の事例の一つとして、酵素阻害剤についてin vitroアッセイでのAffinityの高さよりも、より解離し難い(=long residence time)化合物が、薬効の高さと相関している結果が得られています。residence timeは、1/kd(解離速度定数)で算出することができます。

    参考文献:
    Copeland, R. A. (2016). "The drug–target residence time model: a 10 year retrospective"
    Nat Rev Drug Discov 15(2),87-95
  • 探索・最適化/基礎研究 Kineticsと構造との関係性についてもよく議論になるところで、SKR(Structure Kinetics Relationship)に関しての報告もよくみられます。2017年Marburg大学のKlebe教授とスウェーデンにあるGE HealthcareのR&Dとの共同研究からの報告において、中性金属プロテアーゼThermolysinへの17の阻害剤の結合をSPRと結晶構造解析のデータを評価しました。結果、Asn112の可動性を減少させることで、水素結合を増強させ、結果この酵素のOpen Stateへの構造変化に起因するリガンドの解離を抑えることが分かりました。

    参考文献:
    Cramer, J., et al. (2017)."Elucidating the Origin of Long Residence Time Binding for Inhibitors of the Metalloprotease Thermolysin."
    ACS Chem Biol 12(1),225–33

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