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可能な限り迅速かつ効率的に医薬品候補を臨床へ投入するには、プロセスの迅速化と操作の簡素化が求められます。GEヘルスケアは、細胞培養、清澄化、精製にReadyToProcess製品という新しいプラットフォームを提供することでお客さまのニーズに応えます。

ReadyToProcess製品は、WAVE社(2007年4月にGEヘルスケアに加わりました)の製品、充填済みプロセススケールカラム、前処理済みフィルターなどで構成されており、lean(無駄を省く)思想に基づく即応性のあるバイオ医薬品の開発および製造を提供します。

ReadyToProcessのご紹介

バイオプロセスの上流および下流にすぐに使用可能な製品

従来、バイオプロセスの担体やカラムといえば、その使用に際して下記のように非常に多くのステップが必要でした。

従来法
1 → 担体の配送
2 → 原料の試験
3 → カラムの準備と充填
4 → カラムの試験
5 → 定置洗浄
6 → クリーニングバリデーション、開発およびQA
7 → カラム操作
8 → カラムの洗浄
9 → クリーニングバリデーション、開発およびQA
10 → カラムの保管または担体の抜き出し
11 → 保管のバリデーションおよびQA

ReadyToProcessは、最大限の融通性を実現する、すぐに使用可能な製品の新しいプラットフォームです。この製品は、バイオプロセシングを簡素化および迅速化し、先行投資を削減し、開発時間を短縮します。このプラットフォームは、無駄な操作を排除し、製造スピードを向上させます。ReadyToProcess製品は、上流から下流までのバイオ医薬品製造において、スケールアップ可能でスムーズな相互接続とシームレスな接続ができます。この製品は、leanに基づいた製造計画を可能にし、融通性の高い製造施設が構築できます。

ReadyToProcess
1 → カラムの配送  
2 → カラム操作
3   停止および廃棄

ReadyToProcessカラム

ReadyToProcessカラムは、主に第I・II相臨床試験用のバイオ医薬品を精製するためのカラムで、充填、適格性確認およびサニタイゼーションした状態で提供されるプロセススケールのカラムです。このカラムは、前臨床試験のほか、本製造にもご使用いただけます。この製品は、クロマトグラフィーシステムへの接続や製造完了後の廃棄が簡単にできるよう設計されています(図1)。カラムは、モノクローナル抗体、組換えタンパク質、エンドトキシン、DNA、プラスミド、ワクチン、ウイルスの分離など、あらゆるクロマトグラフィー用途に適しています。

ReadyToProcessカラム写真
図1. クロマトグラフィーシステムに簡単に接続できる「プラグ&プレイ」のReadyToProcessカラム。製造完了後、カラムを廃棄できます。

現在、BioProcess担体のうちMabSelect SuReCapto QCapto SCapto adherePhenyl Sepharose 6 Fast Flow (low sub)をReadyToProcessフォーマットでご用意しています。サイズは2.5、10、20 Lの3種類です。

迅速:すぐに使用可能です

ReadyToProcessは納品された時点ですぐに使用可能です。カラム充填、カラムの適格性確認、サニタイゼーションを行わずに済むため、ダウンストリームプロセスにかかる時間を大幅に削減できます。さらに、バッファーの消費量を節約でき、クリーニングバリデーションも省略できます。

適切に充填されたカラムであることを保証するため、製造工程の一環として、各ReadyToProcessカラムに対して、流速、理論段数(N/m)、非対称性(AS)による適格性確認を行っています。流速の許容限界は100 cm/hに設定しており、分析結果を各カラムに付属の分析証明書に記載しています。

カラムは適格性確認後にサニタイゼーションし、保存溶液で平衡化しています。サニタイゼーション工程では、カビやエンドトキシンなどを含む微生物が除去されます。エンドトキシン分析(許容限界 < 0.25 EU/mL)と微生物増殖試験(CFU< 10/100 mL)を行っています。流速曲線と分析結果は分析証明書に記載されています。分析証明書とは、各カラムに付属する補足の製品文書の一部です。最後の工程として、カラムを20%エタノールで平衡化します。

流速試験やサニタイゼーション工程を繰り返す必要がないため、お客さまの労力を削減できます。ReadyToProcessカラムは密閉のユニットであるため、使用後は簡単に廃棄できます。

輸送シミュレーション試験

公認の試験施設で、加振試験、振動試験、衝突試験を行い、輸送時にカラムが受ける可能性のある動作をシミュレーションしています。

試験工程の許容基準は3700 N/m(N=理論段数)に設定し、非対称性は試験前と試験後のいずれも0.8~1.8に設定しました。

サイズの異なる3種類のカラムRTP 2.5L、RTP 10L、RTP 20Lに加振試験、振動試験、衝突試験を行いました。試験後に非対称性と理論段数を測定しました。図2の結果から、これらのパラメータが既定の限界値の範囲内におさまっていることがわかります。下記の国際電気標準会議(IEC:International Electrotechnical Commission)基準に従って実施したこれらの試験では、ReadyToProcessカラムが安定かつ頑丈で、性能に影響を及ぼすことなく輸送できることを示しています。

  • IEC/EN/DIN EN 60068-2-6振動試験
  • IEC/EN/DIN EN 60068-2-27加振試験
  • IEC/EN/DIN EN 60068-2-29衝突試験

試験結果のグラフ

1 Capto adhere
2 Capto Q
3 Capto S
4 MabSelect SuRe
5 Phenyl Sepharose 6 Fast Flow (low sub)
試験前
試験後
N 理論段数
AS 非対称係数

図2. ReadyToProcessに対して実施した輸送シミュレーション試験の結果

適合性のある材質

ReadyToProcessカラムの製造に使用されている高分子材料には、操作時やサニタイゼーション工程で使用されるサンプル、バッファーおよび溶液との生物学的および化学的な適合性がある材質を選んでいます。カラムは衛生上の要件を遵守するように設計されており、材質はUSP(United States Pharmacopeia:米国薬局方)Class VI要件を満たしUSP<88>生物活性試験「In Vivo」およびFDA CFR 177に従っています。カラムは、動物由来物質を含有しないことが実証されており、構成部品はEMEA/410/01に準拠する製造条件下で製造されています。

操作が簡単

ReadyToProcessカラムに充填されているBioProcess担体は、製造スケールにおける従来の大規模クロマトグラフィー工程で、数十または数百サイクル繰り返し使用されている実績があります。ReadyToProcessクロマトグラフィーカラムは、初期の治験薬製造用にディスポーザブルで使用する以外にも、大規模製造で従来どおり繰り返し使用することも可能です。ReadyToProcessフォーマットから製造スケールへの移行は、高性能に設計されたReadyToProcessカラムにより容易かつ確実に行えます。

スケールアップ可能で予測可能な性能

タンパク質を分離した際の結果は、使用したカラムサイズやクロマトグラフィーシステムにかかわらず等しくなることが実験的試験により実証されています。ウシ血清アルブミン(分子量66,000)とラクトフェリン(分子量90,000)の2種類のタンパク質の混合物をサイズの異なるカラムを用いてクロマトグラフィー法で分離しました。Capto Sを充填したXK 16/40、1.5LのCapto Sを充填したBPG 100(いずれもベッド高20 cm)、RTP Capto S 2.5RTP Capto S 10、およびRTP Capto S 20について、得られたクロマトグラム上の溶出液ピークを比較しました(図3)。これらの結果から、XK 16/40からRTPカラムにスケールアップできること、また使用したクロマトグラフィーシステムにかかわらず同様の結果が得られることが確認されています。

クロマトグラム
図3. 5種類のカラムによるステップ溶出のクロマトグラムを重ね合わせて比較
溶出バッファーとして、50 mM酢酸ナトリウム、0.3 M NaCl(pH 5.0)、および50 mM酢酸ナトリウム、0.65 M NaCl(pH 5.0)を使用。溶出工程はそれぞれ3 CVで実施。ペリスタルティックポンプを用いたBioProcessシステムを使用。

スケールアップの可能性をよりよく実証しReadyToProcessカラムの総合的な性能を評価するため、ReadyToProcessカラムとXK 16/40とを並列に操作し、細胞培養上清液からMAbを精製しました。このプロセスには、一般的に適用できるMabSelect SuRe、Capto Q、Capto adhereの3段階精製を用いました。検討したすべての側面においてReadyToProcessカラムはXK 16/40カラムと同様のふるまいを示したことから、精製プロセスのスケールアップはXKカラムとReadyToProcessカラムとの間で直接的に行えることが実証されました。複数回使用した場合の影響を評価するため、RTP MabSelect SuReカラムで分離を5回連続で行いました(図4)。クロマトグラムがほぼ一致したことから、サイクル毎の定置洗浄を行えば、分離を複数回行っても性能を維持できることが示されました。

RTP MabSelect SuReのクロマトグラム
図4. RTP MabSelect SuRe(サイクル1~サイクル5)で得られたクロマトグラム

カラムに関する詳細情報

データファイル
ReadyToProcess columns (28-9159-87)
アプリケーションノート
Efficiency test of ReadyToProcess columns (28-9198-21)
Purification of monoclonal antibody using ReadyToProcess columns (28-9198-56)
ウェブサイト
ReadyToProcess - An integrated platform designed for bioprocessing

ReadyToProcessフィルター

ReadyToProcessプラットフォームでは、クロスフローろ過(CFF)やノーマルフローろ過(NFF)を含む、パイロットからプロセススケールに及ぶ幅広い「プラグ&プレイ」デバイスを提供します。これらのフィルターデバイスは、開発時間を短縮し、交差汚染のリスクを低減する一方で、最終プロセスを簡素化およびスピードアップします。

ノーマルフローろ過

ラボからプロセススケールまでのろ過を行うカプセルフィルターをご用意しており、数100mlから数1,000Lの溶液を扱うことができます。NFFフィルターは滅菌済みの製品で、医療機器に対するISO 13485を取得しています。

クロスフローろ過

弊社のReadyToProcessクロスフローろ過フィルターであるRTPホローファイバーフィルター(図5)は、様々な用途に適しています。その代表例は、ライセートや細胞培養液の清澄化、モノクローナル抗体、プラスミド、タンパク質、ウイルス、ワクチン、コロイド、血漿の濃縮、透析ろ過、精製などです。孔径は、限外ろ過では公称分画分子量(NMWC:Nominal Molecular Weight Cutoff)1~750 kD、精密ろ過では0.1~0.65 µmをご用意しています。膜の面積は110 cm2から15,500 cm2(0.12~12.5 ft2)まで揃えているので、ラボからプロセススケールに至るまで様々なニーズに適しており、初期段階の臨床試験における治験薬スケールアップ/スケールダウン試験に最適です。フィルターは工場であらかじめ前処理済みであるため、使用前にフラッシングする必要がありません。また、前処理には、TOC(全有機炭素量)やエンドトキシンを低減させ、膜を事前に湿潤化させる働きがあります。さらに、微生物が増殖しないよう、フィルターをガンマ線照射しています。

製品写真
図5. ReadyToProcessホローファイバーフィルター

フィルターに関する詳細情報

データファイル
ReadyToProcess normal flow capsule filters (28-9257-93)
ReadyToProcess hollow fiber cartridges (28-9226-83)
ウェブサイト
ReadyToProcess - An integrated platform designed for bioprocessing

ReadyToProcessプラットフォームの一員WAVE

WAVE Bioreactor System 500/1000WAVE

顔写真
Ann O'Hara、GEヘルスケアGeneral Manager of BioProcess business

「WAVE Biotech社は素晴らしい企業であり、優れた技術革新の実績を持ち、弊社の既存のBioProcess事業に足りない部分を十分に補う幅広い商品が揃っています。GEヘルスケアとWAVE Biotech社が統合することで、バイオ医薬品製造の分野において、新たな用途の拡大や付加価値の高いツールとサービスの提供が可能になります。」

顔写真
Dr. Vijay Singh, WAVE Biotech President and founder

「バイオ医薬品製造業界で既に幅広い技術とサービスを提供しているGEヘルスケアの一員となれることに胸が弾む思いです。GEヘルスケアの国際的存在感とR&Dリソースは、弊社の顧客に大きな利益をもたらすと思います。ディスポーザブル細胞培養システムに、GEヘルスケアのろ過やダウンストリーム製品を組み合わせれば、成長を続けるこの分野において、数多くの新たなディスポーザブルソリューションが提供できると考えています。」

GEヘルスケアは2007年4月にWAVE Biotech LLC社とその子会社であるWAVE Europe Pvt. Ltd.社を買収しました。WAVE Biotech社は、バイオ医薬品業界向けの革新的なディスポーザブル技術の開発および製造を行っています。WAVE社のバイオリアクターは、従来の高価なステンレス製のタンクや配管に代わる最先端の製品です。この特許取得製品を使用すれば大きなメリットが得られます。具体的な例としては、設置が迅速に行える、製品を市場に投入するまでの時間が短縮できる、バッチごとに洗浄や検証を行う必要がないためコストが大幅に削減できる点が挙げられます。この買収により、特に弊社が主眼を置いている抗体やワクチンの分野において、バイオ医薬品製造用の製品やサービスをさらに充実させることが可能となりました。

WAVE Biotech社が設立されたのはわずか10年前のことですが、短期間の間にバイオ医薬品製造用途のディスポーザブル技術の開発および使用を先駆ける主要企業となりました。ディスポーザブル技術を使用することのメリットとしては、開発時の利便性や迅速化、製造時のleanに基づいた操作などが挙げられます。以下が主要な商品です。

バイオリアクター

WAVE Bioreactor System 20/50 with WAVEPOD

WAVE Bioreactorシステムは、振盪台と細胞培養バッグから構成されています。この密閉・滅菌システムは、細胞培養に最適な系です。細胞と培地の入ったバッグを、専用のステンレス製振盪台に乗せます。この台の穏やかな振盪運動により培地に波が生じ、最適な細胞増殖に必要な混和と酸素供給が行われます(下図参照)。この装置は、10×106細胞/mLを越える培養にも対応できます。

原理の模式図

WAVE Bioreactorはスケールアップ可能なシステムです。0.1~5 Lのバッチを扱う最小のリアクターにも、500 Lを扱う最大のシステムにも同じ作用原理が使用されているためです。近年のMAb発現量2~5 g/Lの場合、500 Lシステムを用いれば一回の培養で1~2.5 kgの抗体が得られます。WAVE Bioreactorシステムは、cGMPに準拠した製造に適しており、従来の大規模バイオリアクター用のシード培養用途、またヒト用医薬品の治験薬および商業製造にも最適です。

培養チャンバー

細胞培養バッグは滅菌済みで使い捨てです。そのため、クリーニングバリデーションが不要で、交差汚染のリスクをほぼ完全に排除できます。構成品は生物学的保存用バッグに使用されるものと同様で、プラスチックに対する規格USP Class VIを満たしています。細胞培養バッグの材料は複数層を積層した透明なプラスチックフィルムで、これは高い機械的強度を持たせ、接液部は生体不活性な材質で作られています。液体接触面には医療グレードの低密度ポリエチレンを使用しています。二層目と外層は、機械的強度を持ち、気体を透過しないバリアとなります。この非接触層は、低密度ポリエチレン、EVA、またはナイロン/EVOHコポリマーからなります。各バッグは25~40 kGyのガンマ線照射により滅菌しています。このバッグは、0.1~1L、0.5~5 L、1~10L、5~25 L、5~50 L、10~100L、50~250L、100~500 Lのサイズをご用意しております。細胞培養バッグ用のフィッティングやフィルターは全て滅菌済ですぐに使用可能です。生体適合性を記載したバリデーションデータやドラッグマスターファイル(DMF)が揃っています。

非接触式のミキサー

バイオリアクターと同じ革新的な原理に基づくWAVE Mixerは、数10Lの液体を7秒未満で均一に混和することができます。このシステムは、混和と分散を効率的に行えるように最適化されており、混和タンクや従来式のミキサーを必要としません。WAVE Mixerは、ポンプやインペラーなどの液に接触するミキサーを使って循環流を起こす代わりに、振盪台の振盪運動が作る波を使って液体を移動させ固体を分散させます。

WAVE Mixer System 20/50

混合プロセスには2種類のバッグを使用します。はじめに、複数の成分をM*Bagの中で混和および分散させます。混和後、M*Bagの出口を、滅菌済0.1µm液体フィルターを介して、滅菌済保持用バッグであるS*Bagの入口に接続します。2つのバッグ間にペリスタルティックポンプを使用し、迅速かつ安全に無菌溶液を作製できます。液体で満たされたS*Bagは必要に応じて無菌培地/溶液に分注できます。

密封されたバッグの中で混和が行われるため、装置の洗浄、滅菌、バリデーションを行う必要がありません。基本ユニットには、1~35 Lの液体を混和できる20 Lバッグと50 Lバッグが使用できます。500 Lの液体を扱えるバッグもご用意しております。

トレーニング

Fast Trakコース
Fast TrakコースWAV1では、WAVEバイオリアクターの理論、設定、操作を行います。(ミュンヘンのみでの開催です)
コース詳細

WAVE社製品についての詳細情報

カタログ
WAVE disposable technology (28-9224-86)
ウェブサイト
Wave Products Group

Are you ready?

液体を確実に移動

細胞培養プロセスのあらゆる段階において、健康な細胞への汚染を防ぐことが大切です。無菌操作時に培養液を安全かつ確実に移動するのに役立つチューブシーラーを2種類ご用意しています。

Sterile Tube Fuserは、無菌操作時に熱可塑性チューブを溶接するための全自動装置で、層流キャビネットを必要としません。この装置は無菌コンテナ、バイオリアクターバッグ、プロセス装置のチューブを接続するのに有用です。また、径の大きなチューブ(外径7/8インチまで)を接続し、大量の液体を迅速かつ安全に移動できます。主な用途としては、バイオプロセシングの用途、無菌医薬品、最終充填工程などがあります。

Hot Lips Tube Sealerは、熱可塑性チューブを採用したチューブ、バッグ、タンクなどをシールするために特別に設計されています。この装置は持ち運びが可能で、外径0.25~1.25インチの熱可塑性チューブを熱融着することができます。Hot Lips Tube Sealerは、さまざまな材質のチューブに使用できるように設定されており、バリデーションに対応した操作が行えるよう自動化されています。

これらの2種類の装置は、チューブの接続と切断を複数回行うプロセスで液体を確実に移動させるのに欠かせません。

導入が簡単

過去十年の間に、バイオ医薬品業界では、承認済み医薬品の製造のみでなく、治験薬製造にもシングルユースのシステムが用いられるようになりました。ディスポーザブル製品は、個々のステンレス製品を使った工程にも、もしくは全製造工程にも簡単に導入できます。ディスポーザブルバイオリアクター、ミキサー、チューブ接続機、チューブシーラーを使用すれば、ディスポーザブル製品のみで製造工程すべてを構築することが可能となります。

ReadyToProcess すぐにプロセスにとりかかる準備はできていますか?

カラム、フィルター、WAVE製品からなる弊社の新しいプラットフォームでは、上流の細胞培養から下流のプロセシングや小規模生産まで、迅速かつ効率的で信頼性の高いバイオプロセシングの総合的なソリューションを提供します。弊社は、お客さまが可能な限り迅速かつ効率的に臨床段階に到達するまでの道のりを支援すべく、このプラットフォームを今後も発展させてまいります。それに伴い、サービスの提供範囲はますます拡大すると考えられます。既に多くの開発中の医薬品候補やワクチンがこの急速な開発を必要としています。この素早く交換できる革新的技術を活用し、プロセスにとりかかりましょう。


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